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本篇文献发表在Psychological Medicine杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言

抑郁症状和重度抑郁障碍在老年人中普遍存在，受到慢性疾病、睡眠质量和重大生活事件等因素的影响。即使是阈下抑郁症状也可能预示着不良的健康结局和增加的死亡风险。然而，老年人抑郁症常常被漏诊和治疗不足，因为其症状常被误认为是正常衰老、对压力的反应或其他躯体疾病。因此，加深对老年人抑郁症状神经生物学基础以及这些机制如何与常见躯体合并症相互作用的理解，对于实现及时筛查和有效干预至关重要。

近期研究表明，老年人抑郁症状的神经生物学基础涉及多种脑模态的改变。功能磁共振成像研究揭示了关键大规模网络（如默认模式网络、中央控制网络和额边缘网络）整合降低的变化，以及特定脑区（如扣带回前部、海马和杏仁核）局部连接异常。此外，结构改变包括海马灰质体积减少、白质高信号体积增加以及穹窿、扣带回后部和胼胝体的白质完整性降低。尽管有明确的证据表明存在结构和功能脑改变，但这些变化在老年人抑郁症状进展过程中的复杂相互作用仍不清楚。

理解这种相互作用的一个有前景的框架是结构-功能连接耦合。结构-功能连接耦合量化了大脑解剖通路与同步功能活动之间的一致性。在多种精神疾病中，结构-功能连接耦合紊乱是常见的，然而抑郁症似乎表现出一种独特的、网络特异性和年龄特异性的模式。在青春期，抑郁症患者在默认模式网络和视觉网络中表现出耦合增加，表明功能通信紧密锚定于解剖通路。在年轻成人中，默认模式网络耦合仍然增加，而额顶网络耦合减少，提示结构-功能连接耦合异常具有区域特异性和层级性。在晚年，老年女性中随着症状严重程度增加，结构-功能连接耦合整体减少。总之，这些发现表明结构-功能连接耦合异常可能有助于抑郁症的病理生理机制。结构-功能连接耦合可能作为抑郁症中网络水平功能障碍的敏感指标，揭示单模态方法可能忽略的上下文依赖性改变。

关键在于，老年人抑郁症状具有异质性，很大程度上是因为慢性疾病和睡眠障碍等生理因素。血管和代谢合并症诱发独特的神经模式：高血压加速扣带回区域灰质萎缩，血脂异常降低胼胝体和内囊的神经突密度，糖尿病触发神经炎症和神经内分泌级联反应，重塑血清素通路和更广泛的环路。脑血管疾病进一步碎片化白质束并破坏默认模式耦合，与血管性抑郁理论一致。独立地，睡眠障碍通过侵蚀奖赏相关的皮层下体积、扰动边缘-前额叶和突显网络、加重微血管损伤，加剧这些效应。这些发现强调了考虑这些亚组以揭示老年人抑郁症状背后特定神经基质的重要性。

因此，此研究的主要目标是通过整合弥散磁共振成像和静息态功能磁共振成像数据，检查有抑郁症状的老年人中结构-功能连接耦合的改变。具体目标是：（1）通过比较有和无抑郁症状的老年人之间的结构-功能连接耦合模式，识别与抑郁症状相关的整体结构-功能连接耦合改变；（2）通过检查抑郁组内不同亚组的结构-功能连接耦合模式，探索抑郁症的神经病理异质性；（3）通过检查结构-功能连接耦合与抑郁症状严重程度之间的关系，捕捉结构-功能连接耦合在抑郁症状过程中的轨迹，旨在识别反映症状进展的敏感神经生物学标志物。

2.方法

参与者

此研究招募了415名有抑郁症状的老年人和415名年龄匹配的正常对照。抑郁症状通过自评老年抑郁量表进行评估。所有参与者的详细社会人口学和临床特征见表1。参与者符合以下纳入标准：（1）年龄≥50岁；（2）经临床访谈和标准化量表评估，认知功能正常且日常生活活动完好；（3）至少6年正规教育；（4）无神经系统疾病（如卒中、帕金森病或癫痫）、精神疾病（抑郁症除外）或其他脑相关疾病史；（5）无严重头部损伤；（6）无重大全身性疾病（如恶性肿瘤或严重心脏、肝脏或肾功能障碍）；（7）有完整的临床评估、老年抑郁量表评分和高质量磁共振成像数据。排除标准包括：（1）存在干扰评估的严重感觉缺陷（如失明、耳聋）；（2）磁共振成像禁忌症（如金属植入物、幽闭恐惧症）；（3）当前或近期（3个月内）使用影响中枢神经系统功能的药物；（4）磁共振成像检测到显著的结构异常（如大面积梗死、肿瘤、脑积水）；（5）无法提供知情同意。北京师范大学机构审查委员会批准了此研究，每位参与者均提供了书面知情同意书。

此研究进一步根据慢性疾病（包括高血压、高脂血症、糖尿病和脑血管疾病）和睡眠障碍的存在情况，将抑郁症状组和正常对照组中的参与者分为亚组。每种疾病的状态通过自报的医生诊断确定，而睡眠障碍状态使用匹兹堡睡眠质量指数评估，总分>5表示存在睡眠障碍。具体而言，对于每种情况，亚组分组如下：（1）无该情况的正常对照组参与者，（2）无该情况的抑郁症状组参与者，（3）有该情况的抑郁症状组参与者。所有亚组参与者的详细社会人口学和临床特征见补充表S3。

图像采集与预处理

T1加权图像、静息态功能磁共振成像和弥散张量成像通过北京师范大学脑成像中心的3.0特斯拉西门子PRISMA扫描仪采集。图像采集参数见补充信息。静息态功能磁共振成像时间序列和弥散张量成像分别使用fMRIPrep和QSIPrep进行处理。T1加权图像的预处理包括偏置校正、去颅骨和标准化到MNI空间。静息态功能磁共振成像的预处理包括运动校正、层时校正、磁敏感性失真校正和配准。对于弥散张量成像数据，包括去噪、B1场校正、涡流校正、弥散张量成像-T1加权对齐和模型拟合。

结构连接构建

基于Brainnetome图谱的白质纤维束数量网络构建包含246个感兴趣区。在个体空间中使用MRtrix3纤维追踪算法进行概率纤维追踪，以生成概率纤维束。在每对感兴趣区之间沿最可能的纤维方向进行追踪，确保算法考虑纤维方向和路径连续性，以提高追踪结果的准确性和可靠性。得到的概率纤维束经过过滤和后处理。过滤步骤涉及消除不符合特定标准（如过短或方向不一致）的纤维束，以确保最终输出的质量和可靠性。最后，流线计数通过种子区和目标区的平均体积进行归一化，得到归一化的连接权重矩阵。

功能连接组构建

头动位移>0.5毫米或标准化DVARS值超过1.5的功能磁共振成像帧被排除在分析之外。然后对剩余的预处理血氧水平依赖数据进行线性去趋势、0.01-0.08赫兹带通滤波，并对36个混淆变量进行回归。使用nilearn.image.clean_image函数标准化清洗后的数据。预处理和去噪后，每对脑区之间的功能连接计算为每个参与者区域平均残差血氧水平依赖时间序列之间的Fisher z变换皮尔逊相关系数，得到246×246加权邻接矩阵。

结构-功能连接耦合计算

区域连接概况从参与者结构或功能连接矩阵的每一列派生，表示为指示从单个网络节点到网络中所有其他节点连接强度的向量。然后通过计算区域结构连接概况和功能连接概况的非零元素之间的斯皮尔曼等级相关性来评估结构-功能耦合。

统计分析

研究设计和数据分析流程见图1。统计分析使用R 4.2.2版本进行。多重比较使用错误发现率（Benjamini-Hochberg方法）在所有脑区全局校正。对于社会人口学数据，使用独立t检验评估组间连续变量的差异，而卡方检验分析组间的分类交互作用。

此研究使用线性模型探索正常对照组和抑郁症状组老年人之间的结构-功能连接耦合差异，将年龄、性别、教育程度和扫描仪内头部运动（均方根框架位移）作为协变量。效应量使用科恩d确定。

亚组分析比较了五个抑郁症状亚组和正常对照组之间的结构-功能连接耦合，调整了上述相同的协变量。此研究主要关注有或无糖尿病、高脂血症、高血压、脑血管疾病和睡眠障碍的抑郁症状亚组。这些亚组内的变异性使用偏eta平方量化，显著发现进一步通过事后双尾t检验进行检验，使用估计边际均值的科恩d估计效应量。

此外，此研究为每个脑区拟合了广义加性模型，以描述结构-功能连接耦合如何随抑郁症状变化，使用老年抑郁量表评分，并包括上述相同的协变量。这些广义加性模型估计了描述结构-功能连接耦合-老年抑郁量表评分关系的平滑函数及其轨迹，其导数指示在特定老年抑郁量表评分点的变化。

使用基于旋转的置换检验来评估组间差异和症状相关效应在大脑皮层上的分布。

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3.结果

有抑郁症状的老年人相比正常对照组的结构-功能连接耦合改变

此研究发现了整个大脑中结构-功能连接耦合的广泛变异。最高的平均结构-功能连接耦合出现在右侧内侧额上回 (0.338 ± 0.006) ，最低的在左侧腹侧岛叶(0.019 ± 0.005)。与正常对照组相比，有抑郁症状的老年人在66个区域表现出显著增加的结构-功能连接耦合，在18个区域表现出减少的结构-功能连接耦合。增加的区域主要涉及腹侧注意网络，而减少的区域主要涉及皮层下区域和默认模式网络。基于旋转的富集分析发现，具有显著组间差异的区域倾向于集中在腹侧注意网络(67.6%, p = 0.01;图2c)，且所有区域在抑郁症状组中均显示出显著增加的结构-功能连接耦合。

还比较了正常对照组和抑郁症状组之间48个解剖结构的平均结构-功能连接耦合。此研究发现抑郁症状组中有15个结构区域的平均结构-功能连接耦合显著增加，包括左侧杏仁核、右侧颞上回和双侧梭状回，而右侧丘脑观察到显著减少。

有抑郁症状的老年人亚组中的结构-功能连接耦合改变

为了研究与不同生理因素相关的结构-功能连接耦合变化，此研究根据四种慢性疾病（高血压、高脂血症、糖尿病和脑血管疾病）和一种睡眠障碍对参与者进行分组。如预期，在所有抑郁症状亚组中多个脑区观察到一致的结构-功能连接耦合增加。值得注意的是，抑郁症状特异性的结构-功能连接耦合改变主要出现在左半球，涉及岛叶、额回和海马旁回等区域。

具体而言，与不合并高脂血症的唐氏综合征老年患者以及正常对照相比，合并高脂血症的唐氏综合征老年患者在左侧中央旁小叶区域表现出独特的静态功能连接增加（偏 η² = 0.022，pFDR = 0.02）。与不合并糖尿病的唐氏综合征老年患者以及正常对照相比，合并糖尿病的唐氏综合征老年患者在左侧外侧额上回（偏η² = 0.014，pFDR = 0.04）、左侧腹侧岛叶（偏η² = 0.017，pFDR = 0.04）和左侧吻侧丘脑（偏η² = 0.017，pFDR = 0.01）表现出独特的静态功能连接增加。在合并睡眠障碍的唐氏综合征亚组中，亚组特异性的静态功能连接变化最为显著，其中睡眠障碍与右侧海马旁回（偏η² = 0.031，pFDR = 0.04）和左侧背侧岛叶（偏η² = 0.035，pFDR = 0.04）的静态功能连接增加相关，并与左侧颞上回（偏η² = 0.028，pFDR = 0.04；偏η² = 0.034，pFDR = 0.01）、右侧颞下回（偏η² = 0.041，pFDR= 0.01）和左侧外侧枕中回（偏η² = 0.028，pFDR= 0.04）的静态功能连接降低相关。总体而言，这些结果表明，静态功能连接能够精确描绘具有复杂临床特征的唐氏综合征老年患者中的亚组差异。

抑郁症状对区域结构-功能连接耦合的影响

在35个区域中，区域结构-功能连接耦合随抑郁症状进展（即老年抑郁量表评分）显著变化。整体症状相关效应的大小和方向在大脑皮层上有所不同，表明症状相关结构-功能连接耦合轨迹在大脑皮层上存在变异性。然后，通过可视化这些具有显著症状相关变化的区域中的老年抑郁量表评分拟合，此研究观察到一个症状进展轨迹的连续谱，从大的持续下降到倒U形曲线。基于旋转的富集分析发现，具有显著症状相关变化的区域倾向于集中在皮层下区域(图 4b, 41.7%, p = 0.02)。具体而言，根据特定老年抑郁量表评分点的变化率，此研究在所有具有显著症状相关效应的皮层下区域中观察到明显的严重程度依赖性变化，大多在老年抑郁量表评分达到截断标准之前。在这些区域中，左侧杏仁核表现突出，显示出与症状严重程度的强倒U形关系：在低至中度老年抑郁量表评分时结构-功能连接耦合增加，但在较高老年抑郁量表评分时减少。

敏感性分析

为了评估此研究发现的稳健性，并检查在抑郁症状组中更常见的高血压和脑血管疾病的潜在混杂效应，此研究进行了敏感性分析。具体而言，在将上述合并症作为协变量纳入的情况下，重复了组间差异分析。结果显示，结构-功能连接耦合的不同模式保持一致，与主分析相比没有显著变化。

4.讨论

此研究率先使用多模态神经影像研究有抑郁症状的老年人中结构-功能连接耦合的变化。此研究产生了三个关键发现。第一，在有抑郁症状的老年人中观察到结构-功能连接耦合增加，特别是在腹侧注意网络内。第二，亚组分析揭示了与代谢失调和睡眠障碍相关的特异性结构-功能连接耦合改变。最后，此研究证明了抑郁症状相关效应主要富集在皮层下网络，在较低至中等症状严重程度水平变化最为明显，并且左侧杏仁核的结构-功能连接耦合改变与整体症状负担表现出持续关联。这些发现填补了此研究对白质结构如何影响老年人抑郁症状进展过程中神经活动理解的关键空白，为老年人抑郁症的及时筛查和管理提供了神经生物学见解。

有抑郁症状的老年人中结构-功能连接耦合增加

此研究观察到有抑郁症状的老年人中结构-功能连接耦合模式紊乱，主要表现为关键网络（包括视觉网络、腹侧注意网络、边缘网络和默认模式网络）中的增加。值得注意的是，在腹侧注意网络中观察到一致的结构-功能连接耦合增加，表明在这些区域中结构通路更严格地约束功能通信，降低了它们的功能适应性和灵活性。这与年轻抑郁症人群中的发现不同，后者在默认模式网络中观察到结构-功能连接耦合增加。这些年龄相关差异可能反映了不同的潜在机制：在年轻患者中，默认模式网络过度耦合可能与过度的自我参照加工和情绪失调有关，而在老年人中，腹侧注意网络过度耦合可能表明在默认模式网络完整性下降的背景下支持注意功能的代偿性转变。这种差异强调了在解释抑郁症中结构-功能连接耦合变化时，同时考虑发育阶段和网络特异性易感性的重要性。

值得注意的是，在双侧颞下回识别出最大的结构-功能连接耦合增加，无论是在亚区还是在解剖结构水平。颞下回对视觉信息加工和多模态整合至关重要。它接收来自初级视觉皮层的输入，并进一步投射到杏仁核-海马环路，这对情绪和记忆加工至关重要。因此，可以推测颞下回结构-功能连接耦合的异常增加可能导致杏仁核-海马环路功能障碍，并可能损害老年人在情绪显著情境中灵活加工和整合视觉信息的能力。

有抑郁症状的老年人亚组中的结构-功能连接耦合改变

此研究在高脂血症、糖尿病和睡眠障碍亚组中识别出亚组特异性的结构-功能连接耦合变化，突显了有抑郁症状的老年人中异质性神经生物学变化。具体而言，代谢疾病亚组在左半球表现出结构-功能连接耦合增加，包括左侧旁中央小叶、外侧额上回、腹侧岛叶和吻侧丘脑。这与表明代谢失调与抑郁症之间存在双向关系的研究一致，其中代谢问题可触发神经炎症过程和神经递质系统改变，加剧抑郁症状。此外，有抑郁症状和睡眠障碍的老年人表现出独特的结构-功能连接耦合模式，在右侧海马旁回和左侧背侧岛叶中显著增加，这些区域对负责情绪调节的额-边缘环路至关重要。额-边缘环路在抑郁症的精神病理学中发挥核心作用，强调了睡眠质量对额-边缘功能的显著影响。相反，感觉加工区域（如左侧颞上回、右侧颞下回和左侧外侧枕中回）的结构-功能连接耦合减少，表明感觉整合受损，突显了睡眠障碍、感觉缺陷和抑郁症之间复杂的相互作用。

这些发现强调了在研究老年人抑郁症状时考虑多样化神经病理学特征的重要性。未来的研究应整合多模态脑数据与临床因素（如用药状态和合并症），以更好地理解这种异质性。此外，此研究的结果突显了在老年人抑郁症的综合治疗方法中管理代谢和睡眠障碍的必要性，因为这些状况可能加剧神经生物学脆弱性并影响治疗效果。

老年人中随抑郁症状变化的紊乱结构-功能连接耦合模式

此研究观察到几个区域显示症状相关的结构-功能连接耦合变化，并富集在皮层下网络，最显著的效果发生在较低严重程度水平。这些严重程度依赖的变化可能反映了老年人中症状负担增加的神经生物学特征。当面临与病理过程相关的结构损伤时，大脑可能采用适应性重配置策略来维持功能稳定性。然而，皮层下网络内不同区域采用不同策略来应对这些前异常症状。例如，左侧杏仁核和右侧海马在老年抑郁量表评分上升但在达到异常临界阈值之前显示出结构-功能连接耦合增加。这些区域在明显抑郁症状出现之前的耦合增加可能试图加强对现有结构通路的依赖，以维持情绪感知和调节等关键功能的稳定性。相比之下，双侧尾侧和丘脑在面对前异常的抑郁症状过程时出现解耦。

随着症状进展，只有左侧杏仁核中的结构-功能连接耦合继续变化，遵循倒U形轨迹。这表明，虽然初期依赖结构架构来维持功能组织的依赖性增加，但症状恶化的后期阶段与越来越多的解耦相关。左侧杏仁核在情绪调节和应激反应中发挥关键作用，其持续的耦合改变表明对抑郁症症状严重程度的动态反应。随着症状恶化，左侧杏仁核的解耦可能与神经递质失衡有关。先前的研究表明，抑郁症患者中结构-功能连接耦合减少可能是由于某些神经递质的减少所致，这些神经递质在兴奋性和抑制性神经元的通路中最为富集。这种失衡可导致结构-功能连接耦合减少，破坏负责情绪调节的神经回路中的结构和功能连接，尤其是涉及左侧杏仁核的回路。

此研究阐明了有抑郁症状的老年人中结构-功能连接耦合变化的神经生物学机制，显示腹侧注意网络中的结构-功能连接耦合增加，这提示情绪调节和注意受损。亚组分析表明，高脂血症、糖尿病和睡眠障碍显著影响抑郁症状，强调了它们在神经生物学脆弱性中的作用。值得注意的是，左侧杏仁核中的结构-功能连接耦合变化可能指示症状进展。这些关于与老年人抑郁症相关的紊乱结构-功能连接耦合模式的发现，可以促进抑郁症状的及时筛查和有效干预，从而改善老年人抑郁症的临床管理。

解读：脑海科技

参考文献

Li T, Xia H, Zhao S, et al. Alterations of structural-functional connectivity coupling in older adults with depressive symptoms. Psychol Med. 2025;55:e293. Published 2025 Oct 3. doi:10.1017/S0033291725101657