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美国阿肯色大学化学与生物化学系的Thallapuranam Krishnaswamy Suresh Kumar和布拉德利大学生物系的Anant Deshwal等在Toxins期刊发表的综述文章，系统梳理了响尾蛇两大属 (Crotalus和Sistrurus) 毒液中的蛋白组成、地理变异规律及生物医学应用前景。响尾蛇毒液含64个蛋白家族和亚家族，其中蛇毒金属蛋白酶 (SVMP)、蛇毒丝氨酸蛋白酶 (SVSP) 和磷脂酶A2 (PLA2) 是核心成分。该综述不仅绘制了36个物种的毒液成分存在/缺失图谱，还揭示了饮食和栖息地如何塑造毒液变异，并重点讨论了次要成分在新药开发中被低估的价值。

一、响尾蛇毒液成分比较

综述通过文献检索确认了36个物种和亚种的毒液组成。Crotalus属涵盖32个物种，存在63个蛋白家族，但C. tortugenesis、C. unicolor和C. triseriatus三个物种的毒液组成尚无任何研究记录。Sistrurus属物种数较少，但S. catenatus含有独特的肾素样天冬氨酸蛋白酶，是两属间最显著的差异。Sistrurus属共有22个蛋白家族，Crotalus有42个家族在Sistrurus中缺失。SVMP、SVSP和PLA2在所有已知物种中均有表达，构成毒液的“标准配置”。从毒素性质看，酶类蛋白包括L-氨基酸氧化酶 (LAAO)、磷酸二酯酶 (PDE)、SVMP、SVSP和PLA2，非酶类蛋白则涵盖肌毒素、BPP、去整合素、CRiSP和C型凝集素等。作者指出，传统上将毒液成分简单划分为“主要”和“次要”的分类方式存在偏见，导致LAAO和PDE等次要成分在生物医学研究中长期被忽视。

图1.Crotalus属毒液组成有无分析 (绿=有，红=无，白=未知)

二、毒液蛋白组成模式

综述逐一记录了每个物种的分布范围、栖息地类型和食性，并利用决策树分析揭示饮食对毒液组成的影响。例如，当某种Crotalus的食谱中占比最大的一类猎物达到44%以上时，5'-核苷酸酶出现在毒液中的概率为27%。墨西哥高原物种 (C. transversus、C. tancitarensis、C. pricei和C. intermedius) 共享SNACLEC和SVMP-P I等蛋白，而食性相似的C. aquilus仅与它们共享PLA2和SVMP-P III两种蛋白。同一物种内也存在年龄相关变异：C. durissus新生蛇的蛋白含量比成年蛇低60%，C. oreganus幼体以蜥蜴为主食而成体转向哺乳动物，毒液组成随之改变。作者强调，多数研究未记录蛇的来源、年龄和食性，且常直接购买商业毒液进行分析，导致地理和个体变异信息丢失，限制了模式分析的可靠性。

三、毒液成分与生物医学应用

综述第4章逐一分析了12类毒素蛋白的结构、活性和靶点，包括去整合素 (Disintegrins)、CRiSP、C型凝集素、BPP、CNP、NGF、Kunitz型抑制剂、Waprin、SVMP、SVSP、PLA2和肌毒素。在应用方面，已有多种FDA批准药物源于蛇毒：基于BPP开发的卡托普利 (1981年) 是首个血管紧张素转换酶抑制剂；基于响尾蛇Sistrurus miliarius barbouri毒素开发的依替巴肽用于急性冠脉综合征；基于disintegrin开发的替罗非班用于心脏病治疗。此外，NGF在干眼病和阿尔茨海默病的临床试验中展现了潜力，PLA2对SARS-CoV-2显示出纳摩尔级灭活活性，crotamine能穿透血脑屏障并抑制黑色素瘤。蛇毒成分在诊断领域同样有价值：来自Bothrops jararaca的botrocetin用于检测血管性血友病因子，来自Agkistrodon contortrix的Protac用于定量蛋白C和蛋白S水平。

四、结论与展望

作者指出，FDA批准的蛇毒药物几乎全部来自小分子非酶类成分 (BPP和Disintegrin)，而大型酶类蛋白 (如alfimeprase和ancrod) 在临床试验中屡屡受挫，原因在于异源表达难以正确折叠、免疫原性高且无法穿透血脑屏障。这一现象凸显了次要毒液成分作为药物开发候选者的优势：分子量小、结构稳定、功能多样。未来研究应优先填补三个物种的毒液空白、深化食性与毒液变异的因果关系，并系统评估次要成分的药理潜力。

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主编：Jay Fox, University of Virginia, Charlottesville, USA

期刊主要涵盖了由生物体产生的各类毒素领域的相关研究。

本文转自MDPI生物与生命科学，仅供学习交流