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GWAS 只告诉你"哪个位点与疾病相关"，却回答不了"它是不是真的在起作用"。bioSkills 是一个面向 AI Agent（如 Claude Code、OpenAI Codex）的生物信息学技能库，其中 causal-genomics 类别内置了孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）与coloc 共定位分析的完整专家知识——从工具选型、方法决策树到审稿人级别的报告规范，帮你用 GWAS 汇总统计完成严谨的因果推断，并自动规避弱工具变量、水平多效性、LD 不匹配等常见陷阱。

🧠 为什么关联不等于因果？

传统 GWAS 发现的"基因-疾病"关联经常受混杂因素干扰：生活方式、社会经济地位、样本选择偏差都可能让两个本无因果关系的性状"看起来"相关。

**孟德尔随机化（MR）**的核心思想很直观：

等位基因在受孕时随机分配，之后终身不变——所以"与暴露因素强相关的 SNP"可以充当工具变量，像一场天然的随机对照试验，从而估计暴露对结局的因果效应。

而coloc 共定位分析回答另一个关键问题：疾病 GWAS 信号与分子 QTL（如 eQTL/pQTL）是否由同一个因果变异驱动，还是仅仅因为连锁不平衡（LD）"恰好重叠"？两者结合（常称"三角验证"），是目前从 GWAS 位点锁定因果基因、验证药物靶点的黄金标准流程。

📦 bioSkills：给 AI Agent 装上因果基因组学"专家大脑"

bioSkills 的每个技能目录包含一份SKILL.md（专家知识、决策树、失败模式清单）和示例代码，AI Agent 安装后即可"照章办事"。安装只需两步：

git clone https://gitcode.com/gh_mirrors/bio/bioSkills cd bioSkills && ./install-claude.sh --categories "causal-genomics"

Codex CLI、Antigravity、OpenCode 等也有对应的install-codex.sh等脚本，支持--categories按类别安装、--list查看全部技能、--update增量更新（见 install-common.sh 的统一参数定义）。

官方在 Bio-Task Bench 上评测了加载 bioSkills 前后 AI Agent 的表现：加载后，Claude Code 与 Codex CLI 在基础与中级任务上的得分均提升到 96%~99.9%，显著优于未加载基线：

🔬 孟德尔随机化实操：从工具变量到敏感性分析

bioSkills 的 MR 技能位于 causal-genomics/mendelian-randomization/SKILL.md，配套示例包括 two_sample_mr.R 和 mr_visualization.R。它把标准流程沉淀为一条清晰管线：

1. 选工具变量：从暴露 GWAS 中提取全基因组显著 SNP（P < 5e-8），并用 F 统计量 ≥ 10 过滤弱工具（注意：F 值必须来自暴露GWAS，这是新手最常犯的错误）；
2. LD 剪枝：r² < 0.001、10 Mb 窗口做连锁不平衡去冗余；
3. 等位基因协调：处理 A/T、C/G 回文 SNP，避免效应方向静默翻转；
4. 主分析：以 IVW（逆方差加权）为主方法；
5. 敏感性分析：MR-Egger（检测方向性多效性）、加权中位数/加权众数（容忍部分无效工具）、MR-PRESSO（离群值探测）、Steiger 方向性检验（排除反向因果）。

技能文档里最有价值的部分是方法选择决策表——不同实验设计对应不同主方法：

完整的失败模式对照表（如 Egger 的 NOME 违反、Steiger 在混杂下的误报、赢家诅咒膨胀等）与逐条修复建议，都收录在 mendelian-randomization/SKILL.md 的 "Per-Method Failure Modes" 章节。

🎯 coloc 共定位：看懂 PP.H4，避开四大陷阱

coloc 技能位于 causal-genomics/colocalization-analysis/SKILL.md，示例含 coloc_analysis.R（单因果）与 coloc_susie.R（多因果）。

它基于贝叶斯框架检验 5 个假设，其中你最关心的是PP.H4（两个性状共享同一因果变异的概率）：

• H0：两个性状在该区域均无信号
• H1 / H2：仅性状 1 / 仅性状 2 有信号
• H3：两者各有一个不同的因果变异（LD 导致的"假重叠"）
• H4：两者共享同一因果变异 ✅

解读时建议对照技能内置的阈值阶梯：

新手最容易踩的四个坑（技能文档均给出了诊断与修复方案）：

1. 单因果假设失效：位点存在 ≥2 个独立信号时 PP.H3 会虚高——改用coloc.susie或 eCAVIAR；
2. LD 参考面板不匹配：祖源/样本量不一致会产出虚假可信集，先用estimate_s_rss做 λ < 0.05 诊断；
3. p12 先验过宽：trans-eQTL 场景应把 p12 降到 5e-6~1e-6，并跑sensitivity()报告 PP.H4 在整个 p12 网格上是否稳健；
4. MHC 区域：chr6:25-35Mb 的长程 LD 会让标准 coloc 完全失效，应使用 HLA 单倍型水平的共定位或明确排除。

💊 高阶应用：cis-MR + coloc 三角验证药物靶点

"基因型下调某血浆蛋白，能否模拟药物抑制效果并改变疾病风险？"——这正是蛋白组学 MR 的核心问题。技能 proteome-mr-drug-target/SKILL.md 提供了完整的药物靶点验证框架（cis-pQTL 数据源覆盖 UKB-PPP、deCODE、Fenland 等蛋白组研究）：

1. 提取基因 ±500 kb 窗口内的 cis-pQTL 作为工具变量（r² < 0.1 剪枝）；
2. 运行 cis-IVW 主分析，估计"降低蛋白 → 疾病风险"的因果效应；
3. 在同一窗口做 coloc 三角验证，要求 PP.H4 ≥ 0.7（发表级要求 ≥ 0.8）；
4. 标记并剔除蛋白质改变变异（PAV）的干扰；
5. 跨平台复现（Olink vs SomaScan，注意约 15-30% 的平台间不一致）。

单条显著的 cis-MR 只是必要条件；MR + coloc + 跨平台一致性 + PAV 敏感性分析齐了，才构成发表级的靶点声明。

配套示例见 cis_pqtl_mr.R。

🗣️ 试试这些 Prompt

技能自带的 usage-guide（如 colocalization-analysis/usage-guide.md）给出了可直接使用的自然语言指令，例如：

• "用 TwoSampleMR 测试 BMI 是否因果影响 2 型糖尿病，主方法 IVW，附 MR-Egger、加权中位数、MR-PRESSO 与 Steiger 方向性检验，并标注多效性风险";
• "条件分析发现该位点有 2 个独立 GWAS 信号，用 coloc.susie 重跑并报告所有可信集对的 PP";
• "用 UKB-PPP 的 PCSK9 cis-pQTL 做冠心病 cis-MR，并用 coloc PP.H4 交叉验证";
• "我的 GWAS 是 FinnGen，eQTL 来自 GTEx（EUR），LD 不匹配时该怎么处理"。

📚 进阶学习路线

causal-genomics 类别还有 9 个互补技能，可与 MR + coloc 组成完整工作流：

• fine-mapping/SKILL.md：SuSiE/FINEMAP 可信集构建，为 coloc.susie 提供输入;
• pleiotropy-detection/SKILL.md：CAUSE/MR-PRESSO 深度诊断 + STROBE-MR 报告规范;
• mediation-analysis/SKILL.md：X → M → Y 两步 MR 中介分析;
• transcriptome-wide-association/SKILL.md：TWAS 基因级推断与 TWAS-MR-coloc 三角验证;
• effector-gene-prioritization/SKILL.md：从 SNP 到基因的多证据整合;
• 总览入口：causal-genomics/README.md

✅ 小结

用一句话概括本文方法论：MR 回答"有没有因果"，coloc 回答"是不是同一个变异"，两者三角互证才能锁定真正的因果基因与药物靶点。借助 bioSkills，你无需逐字背诵方法学细节——AI Agent 会按照沉淀好的决策树、阈值表与失败模式清单执行分析并生成合规报告。安装 bioSkills，把"关联"升级为可发表的"因果"。