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简介：《ICH E9 R1估计目标及敏感性分析蓝皮书》由DIA中国统计社区组织多家药企与机构专家编写，是面向临床试验统计人员、监管与审评人员的实操性指南，重点解决ICH E9(R1)落地中的估计目标设定与敏感性分析问题。压缩包内含1份PDF文档，整体1.63MB，已有2795人学习浏览。书中从ICH E9(R1)修订背景出发，详细拆解估计目标的结构化框架与五大属性，并系统讲解伴发事件处理策略、主估计方法、敏感性分析和补充分析；同时用淋巴瘤CAR-T疗法、哮喘三期试验等真实案例演示框架的临床实施路径，并给出试验方案中呈现估计目标的标准写法。读者可获得一套从概念、设计到方案撰写与结果解释的完整方法学工具，用于提升试验透明度和监管沟通效率。

1. 从一场“补救治疗”争议说起：E9(R1) 到底想把分析之争拉回哪里

2011年，一桩降糖药审评争议几乎成了统计圈人人都在翻的旧账：申办方用 LOCF 把补救治疗后的数据当成缺失值处理，监管方却坚持要把补救后的观测值放进分析，两边吵到申报阶段才发现，大家争论的其实是两个不同的治疗效应。这正是《E9(R1) 估计目标及敏感性分析蓝皮书》想拆掉的墙——把分析策略之争拉回到临床问题定义本身。这份由某行业统计社区组织、多位药企统计师和临床专家共同完成的蓝皮书，用十个案例演示了如何在试验方案中先写清估计目标，再选择主估计方法、敏感性分析与补充分析。适合做临床研发的统计师、医学撰写以及负责监管沟通的同事，尤其适合被“敏感性分析到底做几个、怎么做”困扰的人。

2. 估计目标的五个属性：把“治疗效应”写成一份可审阅的定义

2.1 从缺失数据到治疗效应：老指南留下的讨论缺口

老版 E9 统计指导原则发布于 1998 年，当时的重点放在随机分组、盲法、控制偏倚和缺失数据的敏感性分析上。那一代指南没有回答一个前置问题：你估计的治疗效应到底是哪一个。比如降糖药试验里，主终点是第 24 周糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线的变化，分析集定义为“随机分组后使用过治疗药物、有基线和至少一次基线后测量”的受试者，补救治疗后的数据视为缺失并用 LOCF 插补。这套流程执行起来没有任何统计上的障碍，但它的软肋在审评环节暴露了：申办方问的是“假设患者不用补救药，研究药物本身的效应”，监管方问的是“在真实治疗策略下，试验组和对照组到底有多差”。同一组数据，两种临床问题，没法用同一个分析去调和。

2010 年前后，某权威报告把“估计目标”概念带进统计界视野，但它主要围绕缺失数据展开，结果让不少从业者误以为估计目标就是处理缺失值。E9(R1) 做了一个很重要的纠偏：把讨论对象从缺失数据扩大到“伴发事件”这个更大的集合，缺失数据只是伴发事件连锁后果中的一种。我一般这样理解这条主线：先定义清楚要估计的东西，再谈用什么估计方法，顺序不能反。缺失数据填得好不好，是第二层问题；第一层问题是“你要估计的效应在什么条件下成立”。

2.2 五个属性逐项拆解

E9(R1) 给出估计目标的五个属性，它不是一个随便拼出来的清单，每一条都对应方案里必须白纸黑字写明白的问题。我在方案审阅中习惯把它们整理成一张表：

这张表是我快速判断方案有没有写清楚的起点。大多数方案在人群、治疗、终点三项上都写得够详细，真正会漏、会含糊的，几乎都在伴发事件那一行。很多人以为伴发事件就是提前终止治疗或者死亡，其实它的范围远不止这些。单次漏服、日间服药时间错误这类方案违背，如果预期不影响终点解释，就不算伴发事件；但如果补救治疗改变了终点测量对疗效的反映，它就是伴发事件。判断标准有三条：治疗开始后发生；影响治疗本身；影响其他任一属性的定义。三个条件要同时成立，才能认定为伴发事件。

除了事件本身，还要把事件的发生原因、发生频率、治疗组间是否均衡纳入考量。同一个“提前终止治疗”，因疗效不佳退出和因搬家退出，对应的临床解读完全不一样，处理策略也可能完全不同。这也是蓝皮书里反复强调的一点：伴发事件是研究设计时就能预期到的事情，不是试验执行层面的缺陷。

2.3 属性间的连锁作用：伴发事件如何牵动全盘

五个属性不是互相独立的填空题。伴发事件是其中最容易触发连锁反应的变量，我用两个例子来讲。

第一个是死亡。在无进展生存期这类终点里，死亡可以直接被定义为终点事件，这时候伴发事件进了目标变量的定义；但在另一项研究里，如果主要终点是某个实验室指标在用药后第 4 周的测量值，死亡会让这个测量变得不存在，这时候伴发事件影响的是数据的可观测性。同样是死亡，两种研究里的处理方式完全不同。

第二个是提前终止治疗。肿瘤试验里，终止治疗往往伴随启用下一线治疗。如果采用疗法策略，“试验药+下一线治疗”对比“对照药+下一线治疗”才是估计目标，伴发事件改写了治疗属性的定义；如果采用在治策略，估计目标就变成“治疗期间且未使用下一线治疗”的效应，终点定义的时间窗也要跟着改。

所以我在方案讨论中一直强调一个顺序：先说临床问题，再列伴发事件清单，最后才定终点和策略。顺序写反，先定终点再补策略，是返工率最高的操作方式。真实项目里，数据收集计划也要为伴发事件预留支持性字段，比如终止治疗的原因、补救治疗的开始日期、合并用药明细，没有这些字段，后续策略落地就是纸上谈兵。

3. 伴发事件的五种处理策略：选错策略等于换了科学问题

3.1 五种策略的标准定义与边界

E9(R1) 提出五种伴发事件处理策略：疗法策略、假想策略、复合策略、在治策略、主层策略。它们回答的科学问题不同，不能靠“哪个方法更现代”来选。我按核心逻辑、变量取值和数据收集要求三个方面做了一张对照表：

这里有两个容易踩的边界。一个是疗法策略不能用于终末事件型伴发事件，比如死亡，因为死亡发生后变量不存在，你根本没有观测值可用。另一个是主层策略和亚组分析的区别：主层按“潜在会不会发生事件”分层，亚组按“已经发生了事件”分组，前者靠设计定义，后者靠事后观察，两者的因果解释力完全不同。

3.2 选择策略的三条判断线

策略选择没有固定公式，但可以参考三条判断线，逐条过一遍。

第一判断线：这个伴发事件能不能包在治疗的范畴里。如果它能被理解为“整体治疗策略的一部分”，比如降糖试验里的补救用药，就用疗法策略，此时估计的是“完整治疗策略”之间的差异。第二判断线：伴发事件是不是本质上等于治疗失败。比如肿瘤试验里，疾病进展后终止治疗，如果临床医生认为终止治疗说明这个方案没有控制住疾病，就适合用复合策略，把终止治疗直接定义为终点里的失败状态。第三判断线：伴发事件发生后，终点还存在吗。死亡这类事件发生后测量值不存在，不能硬用疗法策略，常见做法是假想策略或复合策略。

把每个伴发事件都过一遍这三条线，比直接抄历史方案可靠得多。同类疾病在不同研发阶段，对同一事件的临床解读会变：早期概念验证试验想证明纯生物效应，多用假想策略；三期确证试验想说明现实世界获益，可能改成疗法策略或复合策略。方案讨论时把判断逻辑写进会议纪要，监管沟通时也更有底气。

3.3 一个简例串讲：下一线治疗发生后的最佳响应怎么算

蓝皮书里有个很典型的抽象例子，我经常拿它在培训里串讲五种策略。某适应症受试者随机分到试验治疗 A 或标准治疗 B，治疗 6 个周期后评估总体最佳响应作为主要终点。部分受试者在第 1、3、5 个周期评估时，可能在疾病进展前就退出试验用药并接受下一线治疗。这个“下一线治疗”就是伴发事件。

用疗法策略，受试者 4 和 6 在 6 周期后的部分缓解、完全缓解都照常纳入，治疗属性被改写为“A+下一线治疗”对比“B+下一线治疗”，此时试验组需要证明的是加入下一线治疗后依然优效。用假想策略，这两个受试者的响应要替换为“假如没有接受下一线治疗”时的预测值，但“假设无法获得下一线治疗”和“假设临床状态好到无需下一线治疗”是两种完全不同的假想，预测模型的参照人群也不同。用复合策略，接受下一线治疗被视为不良结局，两个受试者直接记为“无应答”。用在治策略，只取下一线治疗开始前最后一次评估结果，变量不再是严格意义上的“6 个周期后的最佳响应”，终点时间窗要改。用主层策略，只对“潜在不会接受下一线治疗”的主层人群做估计，主层定义需要设计阶段就圈定。

这五种策略里最容易混的是假想和在治。前者处理的是“伴发事件后的数据怎么算”，后者是“伴发事件前的数据怎么算”。从数据收集角度看，假想策略下伴发事件后的测量不用于主分析，但这些数据往往还要喂给次要终点和安全性分析，所以“不用于主分析”不等于“不收集”。数据管理计划要在方案阶段就跟上。

4. 把估计目标写进方案和统计分析计划：可直接落地的呈现模板

4.1 估计目标章节：结构、措辞和一句式临床问题

估计目标可以放在研究方案的研究目标章节之后，也可以单独成章，没有强制格式，但内容要完整。业内流传的方案模板里有一套很成熟的写法，先给出一句临床问题总述，再逐条拆五个属性。总述的典型句式是：

主要关注的临床问题是：在有【疾病或状况】的受试者中，不考虑因任何原因终止治疗、也不考虑是否开始补救治疗或改变背景治疗的情况下，治疗【时长】后，通过【终点指标】评估的治疗差异是多少？

接着按五个属性逐一写明：人群写“有某疾病的受试者，入排标准见某某章节”；终点写“某指标在某个时间点相对基线的变化”；治疗写“随机分配的治疗方案，是否包括补救治疗或背景治疗调整”；伴发事件写清单和处理策略；群体层面汇总写“两组平均变化之差”或“风险比”。

最后加一段“选择该估计目标的考量”。这段是审评沟通的焦点，要写清楚为什么选中某种策略而不选另一种，比如“采用假想策略是为了估计不包括补救治疗的随机治疗效应”。只写方法不写理由，等于把判断责任推给审评方。

4.2 伴发事件汇总表：用一张表管住全部策略

单个估计目标的属性定义还不够。方案里通常有多个主次估计目标，同一个伴发事件在不同目标里可能用不同策略。蓝皮书建议把所有伴发事件和策略汇总成一张表，我在实际项目中验证过，这张表非常管用，能快速暴露方案内部矛盾。

建表时要注意，伴发事件策略一旦变化，前面估计目标的治疗、终点或人群定义就要同步更新。我见过方案里估计目标部分写的是疗法策略，统计分析部分却用假想策略做填补，前后不一致是监管沟通里最容易被挑出来的硬伤。这张表放进方案后，数据管理、统计编程、医学撰写三方对照检查都很方便。

4.3 统计方法部分：主估计、敏感性、补充三层写法

一个估计目标对应一个主估计方法和若干敏感性分析。主估计方法必须描述清楚三件事：统计模型假设、缺失数据处理假设、不同伴发事件各自造成的缺失怎么填补。蓝皮书特别指出，如果对不同伴发事件用了不同填补方法，必须分别写清楚，不能笼统写一句“采用多重填补”。

敏感性分析是针对同一个估计目标、在主估计方法假设偏离时检验稳健性的一系列分析。最核心的要求是：一次只改一个假设。同时改模型和缺失假设，结果如果变了，你根本说不清是哪一层导致的，敏感性分析就失去了定位问题的能力。

补充分析优先级最低，作用是提供更全面的理解，不参与主结论解释。统计分析计划里我的写作顺序是：按估计目标编号逐一写“主估计方法—敏感性分析—补充分析”，每个目标一个条目，用表格列明分析方法、统计假设、软件实现要点。分析集的定义也在这里固定下来，比如全分析集是所有随机入组受试者，安全性分析集是所有至少接受过一次研究治疗的受试者。这套结构在数据审核阶段非常省事，照着表格逐项核对差异即可。

5. 应用中的五个典型坑：从概念到执行最容易翻车的地方

这五个坑来自真实项目里反复出现的问题。它们未必在蓝皮书里被单独标红，但概念理解和执行细节一旦错位，返工成本非常高。

5.1 把方案违背当成伴发事件，分析集全乱

现象：某项目把所有用药依从性差都按伴发事件处理，统一用假想策略填补，结果分析集和真实治疗情况完全对不上，统计编程组反复追问数据口径。

原因：伴发事件必须同时满足“治疗开始后发生”“影响治疗”“影响其他属性”三个条件。单次漏服或日间服药时间错误，如果预期不影响终点解释，只算方案违背，要记录和避免，但不一定要进估计目标框架。

解决：建立伴发事件评审表，每个候选事件由临床和统计一起过三条判断线，记录结论和理由。方案里单独开一节列“被识别为伴发事件的事件”和“未作为伴发事件但需要记录的事件”，后者留给安全性分析使用。

5.2 敏感性分析同时改两个假设，结果解释不清

现象：敏感性分析和主分析结果差异很大，团队内对“到底是模型错了还是缺失假设错了”争论不休，报告迟迟出不来。

原因：同时改变模型假设和缺失数据假设是最常见的动作。比如从混合模型重复测量改成末次观测结转，又把协变量结构一起动了，两处改动叠加，差异来源无法归因。

解决：强制执行“一次只改一个维度”。如果模型和缺失假设都要检验，就设计两套独立的敏感性分析，每套只偏离一个假设。方案写清楚每套敏感性分析对应的假设偏离点，报告里按偏离点解释差异。

5.3 复合策略下继续收集和使用伴发事件后的数据

现象：主终点使用了复合策略，把“接受下一线治疗”定义为无应答，但分析数据集里仍然带入了下一线治疗后的疗效数据，导致同一个受试者既被记为无应答，又被算了一次后续疗效。

原因：复合策略把伴发事件写进终点定义后，伴发事件发生后产生的观测值已经不属于这个估计目标。数据采集端往往为了下游安全性分析保留所有字段，分析端没有按估计目标做数据切片。

解决：在数据管理计划阶段明确每个估计目标对应的分析数据集，编程阶段先做一次变量筛选，把不属于该估计目标的伴发事件后测量排除在主分析数据之外。保留原始字段可以，但送入主分析的变量要干净。

5.4 把主层策略与亚组分析画等号

现象：有人在方案里写“采用主层策略，分析真正接受了后续治疗的受试者”，实际执行时做的却是事后亚组分析，两组基线特征已经不平衡，结论缺乏因果解释力。

原因：亚组按已发生事件划分，是事后分组，存在选择偏倚；主层按潜在事件倾向划分，必须靠设计去定义，比如通过入排标准预先圈定不会接受后续治疗的人群，或者用特定试验设计来识别主层。

解决：用主层策略时，方案里要写清楚主层的定义依据和验证方式。如果只是事后拆亚组，就老老实实叫亚组分析，不要套估计目标框架。主层策略的真实落地门槛很高，大多数情况下前三类策略已经够用。

5.5 在治策略下没有同步修订终点定义的时间窗

现象：估计目标部分写明“采用在治策略，只分析伴发事件发生前的数据”，但终点定义仍然写着“治疗 6 个周期后的最佳响应”，数据截断后评估时间窗错位，统计编程员按两个规则取数，结果不一致。

原因：在治策略改变的是终点属性的定义。变量不再是严格意义上的“6 个周期后的结果”，而是“治疗期间且伴发事件发生前观测到的结果”。终点定义不更新，分析变量定义和方案文本就对不上。

解决：每次切换处理策略后，回头更新估计目标五属性表，尤其检查目标变量和群体层面汇总是否同步修改。统计分析计划启动前，由统计师把方案文本里的终点定义和编程用变量定义逐字段核对一遍。

6. 拆完这份蓝皮书我留下的三样东西：核对表、模板和一句话

6.1 三分钟核对表：方案写完估计目标前逐条问

这份蓝皮书看完后，我没有急着记结论，而是把它拆成一张每次方案评审都会用的核对表。表格虽小，但已经把整套框架压缩成可执行动作：

这张核对表不是万能的，但它能拦住大部分“看起来合理、实际上没对齐”的方案初稿。

6.2 用“一句话描述”检验估计目标是否可答辩

我还留了一个更轻量的技巧：把估计目标压缩成固定句式——“在【人群】中，比较【治疗A vs 治疗B】，由【终点】测量，伴发事件按【策略】处理，用【汇总指标】做群体层面比较”。这句话如果能顺畅念出来，不缺少任何属性，那这版估计目标基本可答辩；念不顺，就回去查五属性表。

那次之后，我把这套核对流程固化成自己的方案审阅模板，凡是涉及主分析的内容，先走五属性一致性检查，再核对敏感性分析单一假设原则。做统计的，最怕的不是方法不会，而是方法用错地方；这份资源与其说是蓝皮书，不如说是一套把统计方法放回临床问题里检验的操练手册。希望这份拆解笔记能帮你在下一次方案评审里少翻两次车。

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