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摘要

基因组学中的表征学习通常依赖序列、表达和网络数据，从而忽略了科学文献中丰富的信息。本研究提出LitGene，一种可解释的Transformer模型，通过对比学习整合非结构化文本信息与基因本体注释，优化基因表征。在针对蛋白质属性的八项基准任务中，LitGene取得了具有竞争力的准确性，并能够对GO术语、KEGG通路及基因—疾病关联进行零样本预测。LitGene将ANGPTL6识别为特发性肺纤维化的潜在候选基因，其在独立患者样本中的差异表达为这一提名提供了支持，展示了LitGene用于提出研究假设的价值。基于SHAP的解释工具突出显示了影响预测的文本特征，自动化文献依据检索框架则在存在相关研究时提供佐证。结果提示，整合文本与遗传信息有助于减轻研究不足基因所面临的偏倚。作者公开了源代码，并提供网络界面https://litgene.cs.unm.edu/ ，用户可输入基因名、疾病名、药物名或自定义文本，例如论文摘要，获得相关生物医学实体的预测及支持证据。

关键词：基因表征学习；基因本体；对比学习；零样本预测；多模态融合；模型可解释性

• Macaulay, O., Jararweh, A., Arredondo, D., et al. (2026). LitGene: an interpretable transformer model integrating text and ontology for gene representation learning. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-026-78454-4
• 期刊：Nature Communications（2025年 IF=18.1；2026版JCR）
• 在线发表：2026年10月16日；提供版本为Article in Press。

研究总结

背景介绍

序列和表达数据能够刻画基因的分子属性，但许多关于功能、细胞定位和疾病背景的知识以自然语言保存在数据库与论文中。直接使用通用文本向量，可能主要捕捉词汇相似性，未必区分生物学关系。另一方面，研究热点基因拥有更丰富的描述，模型可能继承这种知识分布不均。LitGene以基因表征学习（gene representation learning）为核心，将文本语义与基因本体（Gene Ontology，GO）关联对齐，并检验这些表征能否补充序列和表达模型。

重要结果

文本与GO注释共同构建基因表征

LitGene使用PubMedBERT编码基因功能摘要，通过对比学习（contrastive learning）拉近基因与相关GO术语的向量距离，拉远无关术语。所得表征既可直接用于相似性检索，也可通过任务适配完成分类或回归。SHAP用于追踪文本特征对预测的贡献，文献检索则提供可回查的支持材料；两者分别回答“模型依赖哪些词”和“是否存在相关研究”，不等同于证明预测的生物学机制。

图1｜LitGene框架概览。a，模型以基因、药物或疾病描述为输入，输出特定任务的预测。b，对比学习调整初始嵌入，使基因与相关GO术语更接近、与无关GO术语更远，形成更有生物学意义的表征。c，模型可利用有限数据适配下游领域。d，利用衡量特征重要性的SHAP评分解释预测。e，与序列或表达模型进行多模态融合，减轻研究不足基因的偏倚。f，通过文献检索和评估，量化新预测基因—疾病关联的支持程度。

零样本功能预测与多模态融合相互补充

未经对比学习的向量难以有效区分基因—GO关系，训练后区分度提高。作者进一步按GO父级或完整分支划分训练与测试集合，并遮蔽摘要中的GO名称和同义词，降低层级泄漏及字面匹配的影响。遮蔽前后，相关基因相似性高于背景的术语比例由99.15%变为99.04%。对于未用于训练的KEGG通路，LitGene也保留预测信号；与ProteinBERT、ESM2及Gene2Vec融合后，图示AUC分别由0.78、0.80、0.68提高至0.87、0.88、0.85。这里的零样本（zero-shot）指未针对相应目标关系训练，并不意味着模型此前未接触任何相关文献知识。

图2｜LitGene对新关系的零样本学习。a，对比学习前后，已注释及未注释基因与相应GO术语的余弦相似性；上方面板纵轴范围较窄。共评估12,541个GO术语、272,175条基因—GO注释。箱线图中心线为中位数，箱体为第25—75百分位，须为1.5倍四分位距，须外点为离群值。b、c，仅用GO训练的模型分别预测留出GO术语及KEGG通路；纵轴为相关基因相似性中位数，横轴为无关基因对应值。b整体留出7个深度为1的GO分支及全部后代；位于对角线上方表示关联信号更强。随机划分、父级感知划分和名称遮蔽见补充图3。d，对至少关联10个基因的KEGG通路进行五折训练，比较平均准确率；对角线上方表示融合模型优于ProteinBERT。e—g，分别比较LitGene与ProteinBERT、ESM2及Gene2Vec融合前后的通路预测AUC。原文提供Source Data。

疾病关联预测产生可检验候选，而非确证风险基因

模型将疾病描述与基因摘要映射到同一空间，在哮喘、高血压、肥胖和精神分裂症中恢复了已有疾病关联信号，并提出数据库尚未收录的候选。特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）分析中，ANGPTL6排名第5；独立的1,954份转录组样本汇总分析包含1,161例患者和793例对照，该基因上调，log₂倍数变化为1.41，校正P值为3.8×10⁻¹³。作者在当时的文献检索中未发现直接关联报道。因此，该结果支持优先开展后续研究，尚不能确立ANGPTL6的致病作用或治疗价值。

图3｜零样本预测与疾病关联分析。a，特定疾病关联基因的相似性中位数与其他疾病关联基因比较；对角线上方代表与目标疾病联系更强。b，已关联基因与未关联基因的疾病嵌入相似性；箱线图显示中位数、四分位范围、1.5倍四分位距及离群值。已知关联基因数分别为哮喘146、高血压117、肥胖84、精神分裂症72；每病未关联基因均超过100。c，同一嵌入空间中的t-SNE图，显示各病排名前100、尚未被所用数据库注释的预测基因；红、绿、蓝、紫分别代表哮喘、高血压、肥胖和精神分裂症。d，各疾病基因簇富集的通路。e，在相应簇上标注SHAP识别的重要词。f，IPF新候选预测案例。原文提供Source Data。

文献支持框架为预测提供可追溯依据

研究将108,122篇PubMed论文摘要与基因、疾病描述共同嵌入，观察到语义相近的基因功能与论文主题聚集。进一步以右尾超几何检验评估“基因相关文献”和“疾病相关文献”的重叠，识别出19组经多重检验校正后显著的预测关联。这种文献依据检索（literature grounding）可协助核查已有证据，但更容易支持文献丰富的对象；缺少重叠不能据此排除真正的新关联。

图4｜自动评估LitGene预测的文献支持。a、b，基因和论文嵌入的t-SNE图；每点代表一个基因或一篇论文，颜色表示无监督聚类。a标注基因簇富集通路，b标注论文簇关键词或主题；标签前的编号对应匹配簇。c，簇11基因通路富集比，即观察与期望重叠之比，颜色表示P值。d，簇11论文主题词云。e、f，簇2的通路富集和论文词云。g，横轴为基因—疾病余弦相似性，纵轴为相关文献重叠的显著性；经Benjamini–Hochberg多重检验校正显著的组合以星号标记。原文提供Source Data。

任务适配提高蛋白质溶解性预测表现

八项下游任务覆盖剂量敏感性、染色质状态、转录因子属性、溶解性、亚细胞定位和保守性等。LitGene的优势并非在所有任务中一致，针对任务微调是获得较好表现的重要环节。在包含1,964个蛋白质的溶解性基准中，任务适配后的加权F1为0.843，优于未适配模型的0.770及所比较的多种基线。不同模型的评估样本与训练方式存在差别，尤其部分闭源模型只在抽样子集上测试，不能据此形成不受条件限制的通用排名。

图5｜LitGene在溶解性基准上的表现。a，与文本模型GPT2、XLNet、Doc2Vec及表达模型scGPT、Gene2Vec比较。箱线图展示五折交叉验证的加权F1，每模型5折；共1,964个蛋白质，其中998个可溶、966个不溶。中心线为中位数，箱体为第25—75百分位，须为1.5倍四分位距。b，比较有、无任务适配的LitGene与溶解性专用模型；专用基线的详细说明见原文引用的DeepSoluE论文。原文提供Source Data。

文本归因与表达融合揭示模型依据及知识偏倚

SHAP分析发现，“跨膜”等词对不溶性预测贡献较大，相关基因簇与受体或转运功能相符。作者通过遮蔽、反类别子集和跨折稳定性分析检验模型是否依赖单一关键词捷径。对于研究程度偏倚，按PubMed记录数独立分层后，2,500个研究较少基因与2,499个研究较多基因之间仍存在表现差距；融合Gene2Vec主要改善前一组的亚细胞定位预测。该发现支持多模态互补，但尚未覆盖没有可用文本摘要的基因。

图6｜LitGene预测的可解释性分析。a，溶解性预测中SHAP值最高的7个词，蓝色为可溶、绿色为不溶。b，基因簇t-SNE图，标注通路富集及SHAP得到的高频重要词；例如“GPCR配体结合”簇可能因“跨膜”特征被判为不溶。c，同一散点图按预测溶解性着色。d，各任务中具有最高特征性SHAP值的前三个词及其对类别或数值输出的贡献；柱透明度按词频对数归一化，范围为log 2至观察到的最大log 3.4。e，在按PubMed记录数分层并匹配样本量的亚细胞定位任务中，比较文本模型与LitGene＋Gene2Vec融合模型的五折平均加权F1；误差线为标准差，包含2,500个研究较少及2,499个研究较多基因。相同评估的AUC与完整不确定性范围见补充图16。原文提供Source Data。

方法学参考

可借鉴的方法包括：以完整GO分支留出降低本体层级泄漏；用名称遮蔽区分语义学习与字面命中；以独立疾病表达数据约束候选排序；按文献量而非摘要长度定义研究程度，并匹配样本量比较模型表现。复用时需固定文本与数据库版本，同时保留未收录、无摘要和未评估对象的覆盖范围。SHAP说明模型对输入特征的依赖，仍需与实验机制证据分开解释。

总结

LitGene表明，文献文本可以成为序列和表达数据之外的互补信息源。其贡献在于将文本与GO结构化知识对齐，并结合严格留出评估、模型归因和文献检索，使候选基因排序更便于检查。对于实际研究，最有依据的用途是功能注释辅助、候选优先级排序与假设生成；ANGPTL6案例展示了这一工作流如何连接独立数据，但候选功能仍有待验证。

参考文献

Macaulay, O., Jararweh, A., Arredondo, D., et al. (2026). LitGene: an interpretable transformer model integrating text and ontology for gene representation learning. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-026-78454-4

模型与代码：https://github.com/vinash85/LitGene

网络工具：https://litgene.cs.unm.edu/